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      結直腸癌基因檢測的臨床意義
      編者按:結直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤,目前研究發(fā)現結直腸癌中存在一些相關(guān)基因可以用于結直腸癌患者的治療、預后評估以及篩查林奇綜合征,提示對這些基因進(jìn)行檢測具有重要的臨床意義。本文主要介紹了結腸癌常見(jiàn)基因異常的臨床意義以及罕見(jiàn)基因異常的潛在臨床意義。
        結直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率一直都位居前列,并且多數結直腸癌患者在初診時(shí)已屬于中晚期,正確的治療決定患者的預后。隨著(zhù)對結直腸癌發(fā)病機制的深入研究和基因檢測能力的提高,與結直腸癌發(fā)病和治療相關(guān)的基因越來(lái)越多。目前,國內外已有的相關(guān)指南及實(shí)踐推薦檢測的結直腸癌相關(guān)基因包括APC、MSI、RAS和BRAF等。此外,對于其他一些具有潛在臨床意義的基因也得到越來(lái)越多的關(guān)注,包括Her-2擴增/過(guò)表達、PIK3CA突變和NTRK融合等。合理的檢測及應用結直腸癌相關(guān)分子標志物已經(jīng)成為目前臨床實(shí)踐的重要部分。為此,《結直腸癌分子生物標志物檢測專(zhuān)家共識》及《結直腸癌分子標志物臨床檢測中國專(zhuān)家共識》等共識相繼出臺,為結直腸癌的基因檢測的提供了指導方案。
      結直腸癌常見(jiàn)基因異常RAS、BRAF和MSI檢測的臨床意義
        1.RAS基因點(diǎn)突變:RAS是表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)信號通路里的下游基因,可以調控細胞生長(cháng)、分化、增殖和存活,其中KRAS和NRAS是由RAS家族成員基因編碼的兩種GTP酶蛋白,約有40%~50%的結直腸癌患者存在KRAS點(diǎn)突變,3.8%的結直腸癌存在NRAS點(diǎn)突變。目前已有多項臨床研究表明,RAS野生型的晚期結直腸癌患者能從抗EGFR單抗治療中獲益,患者的總生存時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)。因此,對于這部分患者推薦首選化療聯(lián)合抗EGFR單抗的治療方案。而對于RAS基因突變患者,應用抗EGFR單抗則無(wú)明確獲益,一般采用化療聯(lián)合VEGF單抗治療。因此,推薦在晚期或轉移性結直腸癌患者開(kāi)始治療前,應進(jìn)行RAS突變的檢測,有助于幫助患者選擇最佳的個(gè)體化治療方案。
        2.BRAF基因點(diǎn)突變:BRAF基因位于RAS基因下游,是RAS-RAF-MEK激酶通路上的關(guān)鍵成員,在腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮重要作用。在亞洲結直腸癌患者中,BRAF突變率為5.4%~6.7%,其中90%為BRAF V600E突變,且幾乎與RAS突變不重疊。NCCN指南和CSCO指南對BRAF V600E突變轉移性結直腸癌患者的二線(xiàn)治療均推薦EGFR抑制劑聯(lián)合BRAF抑制劑等方案。其次,BRAF基因狀態(tài)對結直腸癌患者的預后評估也具有指導意義,BRAF V600E突變患者相比其他患者預后更差,生存時(shí)間更短。另外,對于Lynch綜合征的診斷中MLH1突變患者必須加做MLH1甲基化或BRAF V600E突變檢測,如有BRAF V600E突變則不能確診為L(cháng)ynch綜合征。因此,推薦在結直腸癌患者中進(jìn)行BRAF V600E突變檢測,可用于選擇個(gè)體化治療方案、幫助Lynch綜合征的診斷以及患者的預后判斷。
        3.微衛星不穩定(MSI)狀態(tài)和錯配修復(MMR)蛋白表達:MSI是由于重復單位插入或缺失導致微衛星長(cháng)度改變,多數是由于DNA錯配修復功能缺陷造成,MSI狀態(tài)和MMR蛋白表達是直腸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果的有效預測指標。研究顯示,MSI-H的II期結直腸癌患者一般預后較好,且不能從氟尿嘧啶類(lèi)的化療中獲益,所以建議II期結直腸癌患者術(shù)后常規進(jìn)行MSI檢測。其次,轉移性MSI-H/dMMR患者對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效較好。而非MSI-H/dMMR患者有效率則顯著(zhù)較低。另外,MSI/MMR狀態(tài)對于遺傳性結直腸癌的診斷也具有較大的意義,尤其是Lynch綜合征的診斷,MMR基因的胚系突變是確診的金標準。因此,建議對所有結直腸癌患者進(jìn)行MMR/MSI檢測,用于Lynch綜合征篩查、預后分層及指導免疫治療。
      結直腸癌罕見(jiàn)基因異常的潛在臨床意義
        除上述常用分子標志物外,其他在結直腸癌中發(fā)生率較低潛在的分子標志物如Her-2擴增/過(guò)表達、PIK3CA突變、NTRK融合和腫瘤突變負荷(TMB)等臨床意義及靶向治療的反應性也在不斷研究中。
        1.Her-2:Her-2是EGFR基因家族成員,其作為結直腸癌的原癌基因之一,可通過(guò)激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR通路,抑制腫瘤細胞凋亡,促進(jìn)腫瘤新生血管形成。結直腸癌中Her-2擴增/過(guò)表達的總體發(fā)生率約為5%,與RAS和BRAF突變存在相互排斥,且在原發(fā)腫瘤與轉移瘤之間高度一致。推薦對于經(jīng)標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者可進(jìn)行Her-2擴增/過(guò)表達的檢測。
        2.NTRK基因融合:NTRK基因融合在結直腸癌中比較罕見(jiàn),發(fā)生率為0.35%。NTRK抑制劑僅對攜帶NTRK融合的患者有效,而對突變患者無(wú)效。由于NTRK基因融合發(fā)生率極低,目前僅推薦在標準治療失敗后、或者篩選臨床研究的患者中進(jìn)行檢測。
        3.PIK3CA突變:在中國人群中結直腸癌中PIK3CA突變率僅為3.5%,與RAS信號通路共同構成EGFR下游兩條平行通路,PIK3CA突變可與RAS突變共同存在。根據部分已有的研究結果,PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標志物,但各研究之間尚缺乏較好的一致性。此外,由于PIK3CA突變與抗EGFR單抗療效的相關(guān)性目前尚不能完全確定,因此,目前尚不推薦對結直腸癌患者常規行PIK3CA突變檢測。
        4.TMB:TMB是腫瘤組織DNA中基因組突變數的指數,它是測量腫瘤體細胞內編碼蛋白的平均1Mb范圍內的堿基突變數量,包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。FDA于2020年6月批準了免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于治療高腫瘤突變負荷(TMB-H≥10個(gè)突變/兆堿基)的無(wú)法切除或轉移性實(shí)體瘤的成年和兒童患者,但目前在結直腸癌中尚不推薦常規行TMB檢測。
      參考文獻:
      [1]:結直腸癌分子生物標志物檢測專(zhuān)家共識.中華病理學(xué)雜志,2018,47(4):237-240.
      [2]:結直腸癌分子標志物臨床檢測中國專(zhuān)家共識.中華胃腸外科雜志,2021,24(3):191-197.

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