編者按：結直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，目前研究發(fā)現結直腸癌中存在一些相關(guān)基因可以用于結直腸癌患者的治療、預后評估以及篩查林奇綜合征，提示對這些基因進(jìn)行檢測具有重要的臨床意義。本文主要介紹了結腸癌常見(jiàn)基因異常的臨床意義以及罕見(jiàn)基因異常的潛在臨床意義。

　　結直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率一直都位居前列，并且多數結直腸癌患者在初診時(shí)已屬于中晚期，正確的治療決定患者的預后。隨著(zhù)對結直腸癌發(fā)病機制的深入研究和基因檢測能力的提高,與結直腸癌發(fā)病和治療相關(guān)的基因越來(lái)越多。目前,國內外已有的相關(guān)指南及實(shí)踐推薦檢測的結直腸癌相關(guān)基因包括APC、MSI、RAS和BRAF等。此外，對于其他一些具有潛在臨床意義的基因也得到越來(lái)越多的關(guān)注,包括Her-2擴增/過(guò)表達、PIK3CA突變和NTRK融合等。合理的檢測及應用結直腸癌相關(guān)分子標志物已經(jīng)成為目前臨床實(shí)踐的重要部分。為此，《結直腸癌分子生物標志物檢測專(zhuān)家共識》及《結直腸癌分子標志物臨床檢測中國專(zhuān)家共識》等共識相繼出臺，為結直腸癌的基因檢測的提供了指導方案。

　　1.RAS基因點(diǎn)突變：RAS是表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）信號通路里的下游基因，可以調控細胞生長(cháng)、分化、增殖和存活，其中KRAS和NRAS是由RAS家族成員基因編碼的兩種GTP酶蛋白，約有40%~50%的結直腸癌患者存在KRAS點(diǎn)突變，3.8%的結直腸癌存在NRAS點(diǎn)突變。目前已有多項臨床研究表明，RAS野生型的晚期結直腸癌患者能從抗EGFR單抗治療中獲益，患者的總生存時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)。因此，對于這部分患者推薦首選化療聯(lián)合抗EGFR單抗的治療方案。而對于RAS基因突變患者，應用抗EGFR單抗則無(wú)明確獲益，一般采用化療聯(lián)合VEGF單抗治療。因此，推薦在晚期或轉移性結直腸癌患者開(kāi)始治療前，應進(jìn)行RAS突變的檢測，有助于幫助患者選擇最佳的個(gè)體化治療方案。

　　2.BRAF基因點(diǎn)突變：BRAF基因位于RAS基因下游，是RAS-RAF-MEK激酶通路上的關(guān)鍵成員，在腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等方面發(fā)揮重要作用。在亞洲結直腸癌患者中，BRAF突變率為5.4%~6.7%，其中90%為BRAF V600E突變，且幾乎與RAS突變不重疊。NCCN指南和CSCO指南對BRAF V600E突變轉移性結直腸癌患者的二線(xiàn)治療均推薦EGFR抑制劑聯(lián)合BRAF抑制劑等方案。其次，BRAF基因狀態(tài)對結直腸癌患者的預后評估也具有指導意義，BRAF V600E突變患者相比其他患者預后更差，生存時(shí)間更短。另外，對于Lynch綜合征的診斷中MLH1突變患者必須加做MLH1甲基化或BRAF V600E突變檢測，如有BRAF V600E突變則不能確診為L(cháng)ynch綜合征。因此，推薦在結直腸癌患者中進(jìn)行BRAF V600E突變檢測，可用于選擇個(gè)體化治療方案、幫助Lynch綜合征的診斷以及患者的預后判斷。

　　3.微衛星不穩定（MSI）狀態(tài)和錯配修復（MMR）蛋白表達：MSI是由于重復單位插入或缺失導致微衛星長(cháng)度改變，多數是由于DNA錯配修復功能缺陷造成，MSI狀態(tài)和MMR蛋白表達是直腸癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果的有效預測指標。研究顯示，MSI-H的II期結直腸癌患者一般預后較好，且不能從氟尿嘧啶類(lèi)的化療中獲益，所以建議II期結直腸癌患者術(shù)后常規進(jìn)行MSI檢測。其次，轉移性MSI-H/dMMR患者對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效較好。而非MSI-H/dMMR患者有效率則顯著(zhù)較低。另外，MSI/MMR狀態(tài)對于遺傳性結直腸癌的診斷也具有較大的意義，尤其是Lynch綜合征的診斷，MMR基因的胚系突變是確診的金標準。因此，建議對所有結直腸癌患者進(jìn)行MMR/MSI檢測，用于Lynch綜合征篩查、預后分層及指導免疫治療。

　　除上述常用分子標志物外，其他在結直腸癌中發(fā)生率較低潛在的分子標志物如Her-2擴增/過(guò)表達、PIK3CA突變、NTRK融合和腫瘤突變負荷（TMB）等臨床意義及靶向治療的反應性也在不斷研究中。

　　1.Her-2：Her-2是EGFR基因家族成員，其作為結直腸癌的原癌基因之一，可通過(guò)激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR通路，抑制腫瘤細胞凋亡，促進(jìn)腫瘤新生血管形成。結直腸癌中Her-2擴增/過(guò)表達的總體發(fā)生率約為5%，與RAS和BRAF突變存在相互排斥，且在原發(fā)腫瘤與轉移瘤之間高度一致。推薦對于經(jīng)標準治療失敗后的轉移性結直腸癌患者可進(jìn)行Her-2擴增/過(guò)表達的檢測。

　　2.NTRK基因融合：NTRK基因融合在結直腸癌中比較罕見(jiàn)，發(fā)生率為0.35%。NTRK抑制劑僅對攜帶NTRK融合的患者有效，而對突變患者無(wú)效。由于NTRK基因融合發(fā)生率極低，目前僅推薦在標準治療失敗后、或者篩選臨床研究的患者中進(jìn)行檢測。

　　3.PIK3CA突變：在中國人群中結直腸癌中PIK3CA突變率僅為3.5%，與RAS信號通路共同構成EGFR下游兩條平行通路，PIK3CA突變可與RAS突變共同存在。根據部分已有的研究結果，PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標志物，但各研究之間尚缺乏較好的一致性。此外，由于PIK3CA突變與抗EGFR單抗療效的相關(guān)性目前尚不能完全確定，因此，目前尚不推薦對結直腸癌患者常規行PIK3CA突變檢測。

　　4.TMB：TMB是腫瘤組織DNA中基因組突變數的指數，它是測量腫瘤體細胞內編碼蛋白的平均1Mb范圍內的堿基突變數量，包括基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失等各種形式的突變。FDA于2020年6月批準了免疫檢查點(diǎn)抑制劑用于治療高腫瘤突變負荷（TMB-H≥10個(gè)突變/兆堿基）的無(wú)法切除或轉移性實(shí)體瘤的成年和兒童患者，但目前在結直腸癌中尚不推薦常規行TMB檢測。

[1]：結直腸癌分子生物標志物檢測專(zhuān)家共識.中華病理學(xué)雜志,2018,47(4):237-240.

[2]：結直腸癌分子標志物臨床檢測中國專(zhuān)家共識.中華胃腸外科雜志,2021,24(3):191-197.