近些年來(lái)，新輔助治療也開(kāi)始應用于肺癌中，也取得了良好的結果。但隨之而來(lái)的問(wèn)題是病理醫生應該如何評估經(jīng)過(guò)新輔助治療后肺癌手術(shù)切除標本。為了讓廣大病理醫生熟悉新輔助治療后肺癌手術(shù)切除標本的病理評估，91360首先特別邀請復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院病理科李媛教授介紹肺癌新輔助治療后手術(shù)切除標本IASLC多學(xué)科建議，并詳細介紹了新輔助治療后PCR和MRP兩個(gè)主要指標，并對其進(jìn)行了詳細的解讀。然后邀請復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院病理科鄭強教授就新輔助治療術(shù)后標本的規范化取材、病理學(xué)評估以及病理報告，并結合本院實(shí)際病例進(jìn)行了詳細講解。
李媛教授：
今天我在這里要跟大家共同分享一下關(guān)于病理緩解程度的評估在肺癌新輔助治療中的應用和實(shí)踐。目前有很多研究已經(jīng)表明，肺癌新輔助治療以后病理緩解程度與新輔助治療的療效以及患者的預后有顯著(zhù)的相關(guān)性。對于新輔助治療以后術(shù)后標本的一個(gè)規范化的評估顯得格外的重要。今天我在這里將和我的同事鄭強醫生就新輔助治療后術(shù)后標本的一個(gè)病理緩解的評估跟大家進(jìn)行一個(gè)共同的分享。
下面就是我們要講的主要內容。首先由我來(lái)介紹下對于病理評估的指南以及一些方法。實(shí)際上早在2012年在JTO上就有關(guān)新輔助化療以后病理緩解程度的一個(gè)評估。從這個(gè)評估的方法來(lái)上看，對于瘤床每隔0.5~1cm進(jìn)行一個(gè)剖面，每個(gè)剖面進(jìn)行相應的一個(gè)制片，對每一張切片需要進(jìn)行評估活性腫瘤細胞所占的一個(gè)百分比。我們可以看到對從a一直到j(luò )的切片上依次的進(jìn)行評估，最后把所有評估的一個(gè)數值相加再除以10個(gè)這個(gè)切片的一個(gè)數，最后得出來(lái)的就是殘存腫瘤細胞所占的一個(gè)比例。
隨著(zhù)免疫治療、新輔助免疫治療的一個(gè)應用，在2018年提出了對于切除的非小細胞肺癌新輔助免疫治療的一個(gè)病理評估相關(guān)的一個(gè)建議。在2020年針對泛腫瘤免疫治療的病理評估也提出了一個(gè)相關(guān)的病理學(xué)評價(jià)的一個(gè)方法。我們國家國內也有相關(guān)的對于新輔助免疫治療以后手術(shù)標本的一個(gè)評估相關(guān)的一些形態(tài)學(xué)一個(gè)標準。特別值得一提的是2020年由國際肺癌協(xié)會(huì )提出的一個(gè)針對非小細胞肺癌新輔助治療以后切除標本的一個(gè)病理評估一個(gè)多學(xué)科的建議，這個(gè)多學(xué)科建議中間，它規范化的對于肺癌術(shù)后的標本前處理以及標本的取材以及對于病理評估的要素以及最后這個(gè)病理報告都進(jìn)行了一個(gè)相關(guān)的一個(gè)規定。我們國家也由國家質(zhì)控中心提出的一個(gè)非小細胞肺癌新輔助治療病理評估的一個(gè)專(zhuān)家共識，實(shí)際上也是結合國際肺癌協(xié)會(huì )的多學(xué)科的建議，也是采納了相關(guān)的一些病理的評估標準。特別值得一提的是，它明確了對于兩個(gè)評價(jià)指標MPR以及PCR的一個(gè)定義以及評價(jià)方法。下面我們就來(lái)看一下國際肺癌協(xié)會(huì )提出的這個(gè)新輔助治療一個(gè)評估的一個(gè)方法。我們知道新輔助治療有新輔助化療、放療、靶向治療、免疫治療及一系列的聯(lián)合治療。對于這個(gè)新輔助治療療效的一個(gè)病理評估的方法實(shí)際上適合所有的新輔助療法，并且適用于所有組織學(xué)類(lèi)型。對于不同的組織學(xué)類(lèi)型的新輔助治療以及不同的療法，目前公認的一個(gè)評價(jià)指標包括兩個(gè)：第一個(gè)叫做CPR，也叫做完全病理緩解，其實(shí)就是我們習慣稱(chēng)之為的pCR，它指的是對于整體療效的評價(jià)，那不僅僅是要評價(jià)完整切除的肺癌標本，同時(shí)也要評價(jià)所取樣的一個(gè)區域性淋巴結。對于原發(fā)灶和淋巴結均未發(fā)現存活的腫瘤細胞，這個(gè)時(shí)候我們可以說(shuō)它達到了一個(gè)完全病理學(xué)的緩解，稱(chēng)之為CPR或者pCR。除了CPR這個(gè)評價(jià)指標以外，那我們還需要關(guān)注的另外一個(gè)評價(jià)指標，就叫做MPR，中文也叫做主要病理緩解。對于MPR定義我們可以看到在國際肺癌多學(xué)科的建議中，它主要針對的是原發(fā)灶的療效評估，指的是原發(fā)灶中存活腫瘤細胞占腫瘤床面積≤10%稱(chēng)之為MPR。實(shí)際上對于不同的臨床研究可能采用的評價(jià)標準略有不同。特別值得一提的是目前國內外首個(gè)獲批的新輔助免疫聯(lián)合治療的研究CheckMate816研究中間的MPR，不僅僅是對原發(fā)灶的一個(gè)療效評估，同時(shí)也是對淋巴結的療效進(jìn)行了評估。它≤10%才能滿(mǎn)足MPR的標準。下面我們就來(lái)具體看一下國際肺癌協(xié)會(huì )多學(xué)科的建議中對于腫瘤療效評估的一些具體的評價(jià)方法。首先我們拿到一個(gè)術(shù)后標本，需要明確腫瘤床的位置，除此之外我們需要把腫瘤床里面的主要成分分為三個(gè)部分：第一個(gè)就是存活的腫瘤細胞，第二部分就是一個(gè)壞死組織，第三個(gè)部分就是一個(gè)間質(zhì)，間質(zhì)包括了一些炎癥反應，同時(shí)也包括了一些纖維化的間質(zhì)。我們對于腫瘤床進(jìn)行了充分的取材以后，我們需要評估腫瘤床中所有的HE的切片，通過(guò)計算每張切片中存活腫瘤細胞、壞死以及間質(zhì)的一個(gè)百分比來(lái)評價(jià)整個(gè)瘤床的對于新輔助治療的一個(gè)療效。下面我們來(lái)看一下B圖，在B圖的第一張圖中我們可以看到壞死的區域大概是40%，除此之外活的腫瘤細胞所占的面積大概是50%，殘存的活性腫瘤細胞占到這張切片的一個(gè)比例大概就是一個(gè)50%。當然我們對于瘤床的評估需要充分的取材，并且要進(jìn)行一個(gè)加權一個(gè)平均，最后得出來(lái)的值就是這個(gè)患者殘存腫瘤細胞的一個(gè)比值。如果沒(méi)有腫瘤細胞殘留，我們就說(shuō)它達到了一個(gè)CPR，或者是腫瘤細胞殘留的比例≤10%，那么就說(shuō)它達到了一個(gè)MPR。下面從這張圖表上我們可以看到對于肺癌的一個(gè)新輔助治療的評估，從最早2012年提出來(lái)的對于肺癌新輔助化療術(shù)后標本的評估，2018年提出來(lái)的對于肺癌新輔助免疫治療的一個(gè)病理緩解程度的評估，以及2020年由國際肺癌協(xié)會(huì )多學(xué)科建議提出的對于所有新輔助治療療效的肺癌提出一個(gè)這個(gè)病理緩解程度的一個(gè)評估。我們可以看到對于每一種評價(jià)方法都針對了瘤床的取材以及對于瘤床的組織學(xué)特征以及計算方法提出了一些評價(jià)的標準。除此之外我們可以看到每一種評價(jià)的方法最后所定義的評價(jià)指標主要是兩個(gè)評價(jià)指標，一個(gè)是MPR一個(gè)就是CPR，也就是這兩個(gè)評價(jià)學(xué)指標殘存的腫瘤細胞≤10%或者是無(wú)殘存的活性腫瘤細胞作為我們的評價(jià)指標。關(guān)于瘤床是如何進(jìn)行取材以及新輔助治療以后瘤床的一個(gè)組織學(xué)的改變，以及對于我們瘤床的殘存腫瘤細胞的比例的計算，后續我們鄭強醫生會(huì )跟大家做出一個(gè)詳細的評估。這里我重點(diǎn)想跟大家提一下我們進(jìn)行一個(gè)半定量的評估，實(shí)際上是對所有切片的結果進(jìn)行一個(gè)加權的一個(gè)平均來(lái)計算整個(gè)病例的病理緩解程度。在我們評估中需要和我們肉眼的結果進(jìn)行一個(gè)比對，最終得出來(lái)的這個(gè)值才能代表這個(gè)腫瘤病理緩解的程度。我們簡(jiǎn)單的舉一個(gè)例子，我們可以看到在A(yíng)號切片瘤床所占的面積大概是B號切片瘤床的面積的一半，如果我們只是簡(jiǎn)單的進(jìn)行一個(gè)平均，這個(gè)時(shí)候它的腫瘤細胞殘存的比例就會(huì )發(fā)生一些偏差，因此我們需要做一個(gè)加權的平均。我們來(lái)舉幾個(gè)簡(jiǎn)單的例子，首先我們來(lái)看左邊這幅圖它有兩張切片，顯然第二張切片它所占的面積也就是瘤床的一個(gè)范圍，大概是第一張切片的一個(gè)四分之一，如果我們進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)單的平均，我們可以看到在第一張切片中間活性腫瘤細胞殘存比例是0%，第二張切片活性腫瘤細胞殘存比例是25%，如果是一個(gè)簡(jiǎn)單的一個(gè)平均的話(huà)，我們得出來(lái)這個(gè)病例活性腫瘤細胞殘存比例12.5%，這個(gè)實(shí)際上是并沒(méi)有達到我們MPR≤10%的一個(gè)指標。但是如果我們仔細去觀(guān)察，我們就會(huì )發(fā)現實(shí)際上我們并沒(méi)有考慮到每張切片中瘤床面積的一個(gè)差異，實(shí)際上對于這一個(gè)病例而言殘存的活性腫瘤細胞占到1號和2號切片的總的比例實(shí)際上只能占到5%。也就是對于這種切片中瘤床面積差異大的時(shí)候，我們需要進(jìn)行一個(gè)加權平均，經(jīng)過(guò)加權平均以后我們可以看到這個(gè)病例實(shí)際上殘存的腫瘤細胞的比例是5%，已經(jīng)達到了MPR的一個(gè)標準。
下面就鄭強醫生就新輔助治療術(shù)后標本的一個(gè)規范化的取材以及病理學(xué)的評估進(jìn)行一個(gè)詳細的一個(gè)講解。他也會(huì )展示一些精彩的病例。
鄭強教授：
剛才李媛教授對于非小細胞肺癌的新輔助治療相關(guān)的專(zhuān)家共識和指南進(jìn)行了非常詳盡的解讀，接下來(lái)的部分將由我來(lái)為大家介紹非小細胞肺癌新輔助后相關(guān)病理評估的流程的一個(gè)講解。
對于非小細胞肺癌的新輔助治療后的病理反應評估，我們所需要關(guān)注的臨床病理信息包括哪些呢？首先是患者相關(guān)的一些臨床信息以及取材醫生對于鏡下的病理反應的評估，需要包括原始瘤床和淋巴結的評估以及病理分期和新輔助治療規范化的病理報告，并且也關(guān)注新輔助免疫治療后組織病理學(xué)的一些特征。臨床醫生在病理申請單上需要提供以下信息：患者是否進(jìn)行過(guò)新輔助治療以及新輔治療的一些方案包括放療、化療、靶向治療或免疫治療等，單藥或聯(lián)合用藥的治療方案；必須注明治療周期數及末次給藥的日期；與治療相關(guān)的肺炎史和其他可能影響腫瘤大小測量的相關(guān)病史，如結核、肺間質(zhì)纖維化等基礎性肺疾??；治療前的組織學(xué)診斷，原始腫瘤位置及大小、手術(shù)類(lèi)型；需注明影響臨床病理分期的其他因素如心包、膈肌或胸壁等組織；對新輔助治療療效的臨床和影像學(xué)評估結果也應一并給出。
一、識別瘤床
對于一線(xiàn)的病理取材醫生來(lái)說(shuō)，最為關(guān)鍵的和首要的就是識別腫瘤床。在各項文獻和指南中瘤床是指治療前原始腫瘤所在的部位。標本在送到病理科后在固定前需要辨認瘤床的位置。首先對于取材醫生識別腫瘤床可尋找是否存在胸膜回縮處并仔細觸診標本；在難以識別和/或定位腫瘤的情況下，可回顧治療前和術(shù)前CT可能會(huì )有所幫助；此外尋找外科醫生所放置的標記或縫合線(xiàn)也有助于尋找瘤床。在確定腫瘤床后，應該對標本進(jìn)行多切面切開(kāi)，以顯示瘤床的最大尺寸及其與分期和切除切緣相關(guān)的周?chē)Y構的關(guān)系。拍攝顯示瘤床和鄰近結構的切面，并將圖像保存在電子病理系統中。應使用直尺評估瘤床的三維尺寸。并在大體描述中記錄瘤床和切緣之間的距離。我們在肉眼大體取材時(shí)可估計壞死百分比，并與后續的鏡下評估相對比，進(jìn)一步校正壞死的百分比。
二、標本固定
在確定瘤床后對標本應進(jìn)行充分的固定。常規肺癌手術(shù)標本的固定方式包括切開(kāi)固定和灌注固定。由于進(jìn)行新輔助患者的臨床分期上處于相對晚期，腫瘤一般較大，為了固定充分而不影響后續評估相關(guān)的標志物的檢測，本共識建議切開(kāi)固定及平行于瘤床的最大面每隔0.5~1.ocm切開(kāi)。瘤床若最大徑小于3cm，按0.5cm間隔切開(kāi)；大于3cm腫塊則按1.0cm間隔切開(kāi)；固定時(shí)間至少6小時(shí)，不超過(guò)72小時(shí)；下圖則顯示了肺癌新輔助標本CT的一個(gè)圖像，顯示在右上葉有0.8cm的腫塊，大體切面上識別腫瘤床后，應將最大切面展開(kāi)并且使用直尺測量，與CT圖像進(jìn)一步結合確定瘤床位置。
三、標本取材
在取材前首先應評估整個(gè)瘤床的壞死百分比和殘存腫瘤的百分比，后續與鏡下表現相結合進(jìn)一步校正。取材的基本原則是最大徑小于3cm者應全部取材；若大于3cm應選取代表性層面，通常為腫瘤最大切面。如最大切面未見(jiàn)明顯腫瘤殘存，則選取腫瘤殘存較多的層面全部取材，其他層面選擇可能為殘存腫瘤處，至少每一層取一塊。瘤床周邊的取材需帶有正常肺組織，以便于鏡下進(jìn)一步明確瘤床邊界。有條件的單位在取材前應建議打印拍照取材標本的大體圖片，在圖片上做好組織塊的標記。建議有條件的病理實(shí)驗室盡可能多的取材以備后續的科研或臨床研究的進(jìn)一步需要。下圖則非常簡(jiǎn)明扼要的說(shuō)明了標本取材的送檢和取材固定的流程。在這張示意圖上可見(jiàn)將腫瘤進(jìn)行多切面切開(kāi)后，顯示最大徑為4cm的一個(gè)瘤床。按照共識的標準每隔1cm切開(kāi)并依次排序，將腫瘤的最大切面全部取材并在圖片上做好相應的記錄，其他層面則至少取一塊瘤床。邊界取材需要帶有正常肺組織。以下是本院的一些新輔助治療后的手術(shù)標本的取材范例包括大體取材的圖片。我們推薦在標本切開(kāi)之后進(jìn)行充分固定，選取盡量為白色、淺色或是深色的背景板，背景盡量不要有污漬或者血污的影響干擾，同時(shí)最好能夠有相應的標尺或比例尺顯示瘤床總的面積和大小。將標本多切面切開(kāi)之后按照一定的順序依次排開(kāi)，可以使用一些專(zhuān)用的攝像設備。在一些沒(méi)有條件的單位也可以使用手機或相機來(lái)拍攝，后續對圖像加以處理，并將其存檔，方便后續將大體取材的圖片與鏡下的切片進(jìn)行一一對應，以校正和評估腫瘤退縮的比例 。
四、瘤床的鏡下判讀
瘤床的鏡下判讀最為關(guān)鍵，根據上述專(zhuān)家共識和多學(xué)科的建議，結合術(shù)前和治療前 CT 圖像以及大體評估進(jìn)行最大切面的一個(gè)取材，可以看到在這張大體圖片上活性腫瘤與間質(zhì)的炎癥與纖維化交替，將腫瘤分為三個(gè)區域；在上圖可以見(jiàn)到腺泡結構的殘余活腫瘤細胞，鄰近間質(zhì)則可見(jiàn)慢性炎癥和疏松黏液樣結締組織；殘余的活腫瘤與瘤床中的纖維炎癥間質(zhì)常交替出現。那么瘤床的邊界應該如何在鏡下確定呢？上圖可以顯示在瘤床之外有顯著(zhù)的反應性邊界，就是以黑線(xiàn)為界，黑線(xiàn)以?xún)仁且恍埓娴挠谢钚缘哪[瘤，而在黑線(xiàn)以外可見(jiàn)大量反應性和炎癥性的成分。腫瘤與正常肺組織之間的邊界可以看到有明顯的間質(zhì)纖維化和炎癥反應。在瘤床邊緣的肺實(shí)質(zhì)內可以看到間質(zhì)纖維化，肺泡腔內可見(jiàn)泡沫樣的組織細胞聚集，肺泡上皮可出現顯著(zhù)的反應性增生。在非腫瘤性肺實(shí)質(zhì)的反應性增生的肺泡上皮周?chē)梢钥吹斤@著(zhù)的間質(zhì)淋巴細胞浸潤。部分病例在瘤床邊緣和鄰近肺實(shí)質(zhì)中可見(jiàn)機化性肺炎。此外阻塞性肺炎可見(jiàn)腫瘤邊緣的非腫瘤性肺實(shí)質(zhì)內淋巴細胞聚集。
五、淋巴結病理反應的評估
對于病理醫生來(lái)說(shuō)淋巴結的病理評估實(shí)際上是存在一些困難和挑戰的。因為在未經(jīng)治療的一些肺癌患者術(shù)后淋巴結內也常見(jiàn)一些反應性病變，包括如肉芽腫、纖維化和炭末沉積等，這樣就給新輔助治療后的淋巴結病理評估帶來(lái)了一定的困難。且現有的共識和指南對于淋巴結評估方法還尚缺乏統一的標準。在共識中建議如下：對于送檢淋巴結盡量全部取材，較大淋巴結可沿最大面剖開(kāi)，如切面肉眼可見(jiàn)明確的瘤床需要測量腫瘤大小，并且按照原始瘤床取材原則，腫瘤最大面全部取材，其他層面可盡量多取材。此外應詳細記錄淋巴結內的病理改變，包括有無(wú)腫瘤細胞和治療反應；對于淋巴結內肉眼可測量的瘤床建議按照原始瘤床的評估方法來(lái)進(jìn)行評估。雖然淋巴結內殘存的活性腫瘤細胞百分比，特別是淋巴結當反應達到MPR的臨床意義尚不明確，但詳細的評估和記錄有助于數據積累和進(jìn)一步的探索。新輔助治療后，在無(wú)腫瘤細胞存活的淋巴結中，也會(huì )出現如壞死、肉芽腫和纖維化等改變，目前還尚無(wú)較好的方法鑒別是否為治療反應。在排除其他疾病如結核等存在的前提下，特別是如果可觀(guān)察到腫瘤壞死的輪廓或黏液樣等物質(zhì)，可描述提示為轉移癌治療后改變，但不應視為腫瘤殘存。下面就是關(guān)于淋巴結內轉移癌治療后改變的一些示例圖片。在A(yíng)圖中可以看到淋巴結內有活性的轉移性腺癌；B圖則顯示了在淋巴結內大量的纖維間質(zhì)反應背景下出現了無(wú)細胞性的粘液湖，因缺乏性活的腫瘤細胞，因此也被歸類(lèi)為ypN0；在一些腫瘤治療反應相關(guān)的變化，同樣也需要與淋巴結內本身存在的組織細胞、炭末沉積和纖維化相區分，這在實(shí)際工作中有時(shí)是非常困難。在高倍鏡下可以看到這些組織細胞內充滿(mǎn)了炭末的沉積。
六、殘存或腫瘤細胞百分比計算
如何對殘存活性的腫瘤細胞的百分比來(lái)進(jìn)行計算，在不同的指南或專(zhuān)家共識中也提出了一些不同的評估方法，這些評估方法之間也存在一定的差異。在實(shí)際的病理評估報告中，各家醫院對于瘤床的界定也存在經(jīng)驗上的差異。MPR是否包含淋巴結，是否應寫(xiě)出其真實(shí)的百分比數值或單純標記MPR或pCR等，在病理報告中也存在一定的差異。目前我院對于新輔助治療后的病理評估主要采取IASLC的多學(xué)科建議和專(zhuān)家共識指南來(lái)進(jìn)行。對于所有帶瘤床的切片進(jìn)行閱片之后，如殘存的活性腫瘤細胞百分比接近MPR或達到pCR時(shí)，需要對大體標本進(jìn)行重新的檢查，特別是如果在初步取材不夠充分的情況下，需要進(jìn)一步補取瘤床。當達到CPR時(shí)需要結合治療前影像，已核實(shí)瘤床取材定位是否準確。而對于膠樣癌，其特點(diǎn)是黏液湖中漂浮多少不等的腫瘤細胞，建議將殘存的活性腫瘤與黏液湖一起視為殘存的活性腫瘤細胞；如只有黏液湖而無(wú)活性腫瘤細胞成分則將其視為間質(zhì)。最后是對于評估的記錄，在實(shí)際的病理報告中，各家醫院對于瘤床的界定及MPR是否包含淋巴結，寫(xiě)出實(shí)際的百分比或單純標記pCR或非pCR的病理報告也存在差異。對原發(fā)腫瘤和淋巴結中各組成成分我們推薦它的評估結果要以百分比形式來(lái)進(jìn)行記錄，當評估高于10%時(shí)，每個(gè)組成成分以10%增量為記錄；當結果低于或等于10%時(shí)，則以5%為增量記錄。當未見(jiàn)組成成分時(shí)記錄為0%；當切片無(wú)法評估時(shí)，評估結果報告為無(wú)法評估，并在報告單中填寫(xiě)原因并進(jìn)行補充取材。本次我們提供了復旦腫瘤醫院新輔后臨床病理報告的格式化報告模板。報告中需要提供重要的臨床病理信息包括患者的年齡、性別、病理號、住院號和送檢日期、手術(shù)類(lèi)型等等。此外標本類(lèi)型、新輔助治療類(lèi)型如放療、化療或放療聯(lián)合免疫的治療方案、大體描述、腫瘤所在部位、病理組織學(xué)類(lèi)型，對于治療反應的評估應在病理報告中加以詳細的說(shuō)明，評估其中活性腫瘤細胞占比是否可達到PCR或MPR。此外在病理報告中還應評估與手術(shù)切緣相關(guān)信息，如支氣管切緣是否陽(yáng)性，周?chē)谓M織否存在其他病變以及是否有脈管或神經(jīng)侵犯 ，周?chē)M織是否累及，是否見(jiàn)胸膜侵犯或氣道播散等。然后是對縱隔淋巴結轉移情況的評估和記錄，對于轉移的淋巴結是否存在治療相關(guān)反應也需在報告中加以說(shuō)明和描述。
最后根據上述結果得出治療后病理分期。如有相關(guān)的備注或加以說(shuō)明者可在最后以備注或注釋的形式體現。最后一個(gè)環(huán)節就是結合本院新輔治療后的一些實(shí)際臨床案例來(lái)進(jìn)行一個(gè)分享和講解。首先是新輔后完全病理緩解的病例，此病例為右上肺的鱗癌進(jìn)行了新輔助化療聯(lián)合免疫治療。在右肺上葉經(jīng)充分取材后未見(jiàn)腫瘤殘留，經(jīng)過(guò)上述解讀完全病理緩解即CPR或PCR，指的是新輔助治療后的瘤床內和淋巴結內均無(wú)殘存的活性腫瘤細胞，如病理報告所示。值得注意的是 ，我們需要依據原發(fā)腫瘤和淋巴結內有無(wú)轉移癌來(lái)評估整體的療效。當原發(fā)灶殘存腫瘤RVT等于0%，且淋巴結無(wú)轉移，則評估為達到完全病理緩解。當原發(fā)灶和淋巴結任何一部分有存活腫瘤時(shí) ，評估為未達到PCR。任何一方結果為無(wú)法評估時(shí)則判斷為無(wú)法評估，需補充工作以進(jìn)一步明確。下面我們展示了該病例的大體和鏡下的代表性圖像。病灶經(jīng)過(guò)范多切面切開(kāi)，可以見(jiàn)到在支氣管肺門(mén)周?chē)⑽匆?jiàn)明顯的腫塊殘留或壞死灶，支氣管旁有灰白灰黃質(zhì)硬的呈纖維化樣區域。在鏡下同樣能夠看到在支氣管周?chē)酗@著(zhù)的間質(zhì)纖維組織增生，同時(shí)伴有少量的慢性炎細胞浸潤，局灶可見(jiàn)淋巴細胞聚集或三級淋巴結構的形成以及泡沫樣組織細胞、巨噬細胞、多核細胞聚集，鄰近肺組織可見(jiàn)纖維化和少量肺泡上皮增生，因此結合患者的大體和鏡下表現，我們評估此病人達到了完全病理緩解即PCR狀態(tài)。
第二個(gè)病例是新輔助免疫治療后部分緩解即達到主要病理緩解MPR 狀態(tài)。MPR在定義上是指新輔助治療后瘤床內的殘存活性腫瘤細胞的小于10%，無(wú)論淋巴結內有無(wú)活性腫瘤細胞，如左圖的病理報告所示。經(jīng)顯微鏡下評估含有瘤床的全部切片均應納入RVT的計算，不含腫瘤床的切片則不納入RVT計算。單個(gè)原發(fā)腫瘤RVT等于每張切片的存活百分比除以切片數，多個(gè)原發(fā)灶則分別計算每個(gè)腫瘤的RVT后取平均值，根據最終的RVT進(jìn)行新輔助治療后療效評估。當RVT小于等于10%時(shí)，評估為達到MPR即主要病理緩解；當RVT大于10%時(shí)，評估為未達到主要病理緩解。當存在瘤床的任何一張切片無(wú)法評估時(shí)則判斷為無(wú)法評估。下圖為該病例的大體和鏡下代表性圖像，病灶經(jīng)多切面切開(kāi)，大體可見(jiàn)支氣管周?chē)谢尹S灰白區域，部分區域和肺組織分界不清，支氣管腔部分閉塞。在鏡下可見(jiàn)支氣管周?chē)酗@著(zhù)的腫瘤退縮反應，具有明顯的間質(zhì)纖維組織增生及慢性炎細胞浸潤，局部可見(jiàn)泡沫樣組織細胞聚集、多核巨細胞反應以及膽固醇結晶形成 ，可見(jiàn)淋巴濾泡及三級淋巴結構。雖然該病例瘤床中大部分區域可見(jiàn)腫瘤已經(jīng)明顯退縮，但我們依然在經(jīng)過(guò)多切面切開(kāi)和充分取材，我們在瘤床內依然可見(jiàn)少量多灶型分布的殘存的島嶼狀腫瘤細胞巢，可見(jiàn)異形性顯著(zhù)，周?chē)酗@著(zhù)的淋巴細胞浸潤及纖維組織增生，但經(jīng)充分評估，殘存的活性腫瘤細胞比例小于10%，因此我們判斷為達到MPR狀態(tài)。在病理報告中可見(jiàn)其縱隔淋巴結清掃見(jiàn)三枚淋巴結轉移，其中可見(jiàn)大量的壞死角化物質(zhì)及組織細胞和多核巨細胞反應，提示也同樣具有顯著(zhù)的治療后反應。
第三個(gè)病例是未達到主要病理緩解的一個(gè)病例。當治療反應不明顯時(shí)，在瘤床內可見(jiàn)大量的腫瘤細胞殘存，僅見(jiàn)少量壞死或纖維組織增生等治療相關(guān)改變。在對所有帶瘤床的切片進(jìn)行閱片之后，如殘存活性腫瘤細胞百分比接近MPR或CPR時(shí)，我們需要對大體標本進(jìn)行重新檢查，特別是在取材不充分的情況下應進(jìn)一步充分補取瘤床。當達到CPR時(shí)，則需要結合治療前影像核實(shí)瘤床是否定位準確。而對于膠樣癌，其特點(diǎn)是黏液湖中漂浮著(zhù)多少不等的腫瘤細胞，建議將殘存的活性細胞與黏液湖一起視為殘存活性腫瘤細胞；如只有黏液湖則將其視為間質(zhì)。下圖則展示了該病例的大體和鏡下圖片，多切面切開(kāi)在大體上我們能夠見(jiàn)到在支氣管及周?chē)梢?jiàn)灰白質(zhì)硬界不清區域。鏡下同樣可以見(jiàn)到支氣管腔內有大量存活的腫瘤組織呈息肉樣外觀(guān)。在下圖我們能夠看到在活性的瘤巢周?chē)?jiàn)到有明顯的腫瘤治療退縮后的一個(gè)反應，大量泡沫樣組織細胞聚集和膽固醇結晶的形成，在殘存的島嶼狀瘤巢周?chē)?jiàn)到有明顯的纖維組織增生及慢性炎細胞浸潤。因此經(jīng)過(guò)評估此病例未達到MPR狀態(tài)為病理學(xué)部分緩解。
以上是對新輔助治療后病理標本案例分享以及流程詳解的內容。接下來(lái)請李媛教授對本次課程進(jìn)行總結。總結
李媛教授：
這就是今天我們所要分享的關(guān)于肺癌新輔助治療后術(shù)后標本病理評估的所有內容。從今天分享的內容我們可以看到對于術(shù)后的病理評估，實(shí)際還有一些亟待解決一些的問(wèn)題，特別是以后有一些數字病例AI等人工智能的介入，可能會(huì )提高我們新輔助治療術(shù)后評估的準確性以及效率。除了病理緩解程度的評估以外，還有一些分子生物學(xué)的方法包括MRD等等可能在肺癌新輔助治療療效的評估中會(huì )發(fā)揮的一些作用 ?？偠灾畬τ诜伟┑男螺o助治療病理評仍然需要繼續的探索任重而道遠。
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